Принципы гормональной диагностики: показания, интерпретация результатов, ошибки

Принципы гормонального анализа в лечении бесплодия:
показания, интерпретация результатов, ошибки (клиническая лекция)
М. Б.Аншина
Центр репродукции и генетики «ФертиМед», г.Москва


Резюме: в статье систематизированы клинические и лабораторные данные, свидетельствующие об эндокринных расстройствах, приводящих к бесплодию, или сопутствующих ему. Даны рекомендации по рационализации и минимизации числа лабораторных анализов на этапе обследования пациентов с бесплодием.

Введение

Гормональные или эндокринные нарушения могут быть как самостоятельной причиной бесплодия, так и фактором, сопутствующим любой другой его причине. В силу этого, оценка гормональной нормы или патологии является одной из обязательных задач, встающих перед врачом при обращении к нему бесплодной супружеской пары.

Богатство клинической картины эндокринных нарушений позволяет уже при первом знакомстве с пациенткой сформировать гипотезу, то есть с высокой степенью вероятности предположить отсутствие или наличие тех или иных отклонений в ее гормональном статусе. В свою очередь, широкий спектр лабораторных методов дает возможность объективно измерить содержание гормонов в моче или крови пациента и тем самым подтвердить или опровергнуть выдвинутую гипотезу. Но именно разнообразие и доступность методов количественного определения гормонов привели к явному смещению акцентов от клинической картины к лабораторной диагностике, что повлекло за собой неоправданно частое и хаотичное назначение лишних лабораторных исследований и неизбежное в таких случаях разочарование в результатах и возможностях лабораторной диагностики в целом. С другой стороны, пренебрежение клинической частью диагностического процесса, неумение сопоставлять и интерпретировать клинические и лабораторные данные, приводят к неверной оценке всей клинической ситуации и как следствие – выбору неверной тактики ведения пациентов.

Цель настоящей публикации – попытаться сбалансировать лабораторные и клинические подходы к диагностике и лечению бесплодия, показав их возможности и ограничения.

В целом, лабораторный анализ преследует цели:

• помощь в постановке диагноза
• контроль эффективности лечения

Применительно к категории пациентов с бесплодием к лабораторной диагностике приходится прибегать для:

• установления причины бесплодия
  - оценка фертильности эякулята
  - гормональная диагностика
  - диагностика инфекций
• оценки общего состояния здоровья с целью определения противопоказаний к лечению бесплодия или необходимости предварительного лечения
  - клиническая, биохимическая, цитологическая лабораторная диагностика и т.д.

Гормональная лабораторная диагностикя.

Задачи лабораторной гормональной диагностики:

• подтверждение или опровержение факта гормональных нарушений, как возможной причины бесплодия
• контроль эффективности коррекции гормональных нарушений
• гормональный мониторинг индукции овуляции или суперовуляции, а также беременности

Этапы гормональной диагностики.

• Доаналитический этап:
Клиническая оценка гормонального статуса пациентки = определение показаний к лабораторным исследованиям и Взятие материала для последующего лабораторного исследования

• Аналитический этап:
- Лабораторный анализ

• Послеаналитический этап:
- Регистрация результатов
- Интерпретация результатов

На каждом из этапов возможны ошибки, нередко имеет место сочетание ошибок на нескольких этапах, что мы попытаемся проиллюстрировать примерами из практики. Хотим подчеркнуть, что все упомянутые больные проходили лечение в ведущих медицинских учреждениях, а все анализы выполнены в ведущих лабораториях г.Москвы.

1. Пациентка Б.,( 29 лет) первичное бесплодие неясного генеза в течение 8 лет. Больная идеально сложена, никаких признаков нарушения менструальной функции или иных эндокринных расстройств. Нет галактореи, гирсутизма. В течение 1,5 лет многократно производилось определение в крови гормонов, в том числе пролактина (ПРЛ) и гормона роста (СТГ). Результаты (до и в процессе лечения):
ПРЛ (норма до 530) - 688/ 875/ 211/ 446/ 654
СТГ (норма до 10) - 54/ 10/ 26/ 5/ 17/ 43/ 4
Остальные гормоны (ФСГ, ЛГ, Е2, Прог, Тест, ТТГ, Т3, Т4) в норме.
В связи с обнаруженным повышением ПРЛ и СТГ, дважды производились КТ и МРТ черепа; патологии не выявлено; назначен парлодел, на фоне которого содержание гормонов никак не менялось.

Вопросы, которые встают при разборе этого случая:
- Какие были показания к назначению анализов крови на гормоны вообще и на СТГ и ПРЛ в частности?
Ответ: никаких.

- На каком основании у пациентки без каких либо признаков акромегалии и при наличии резких скачков в концентрации СТГ (54, 4) была заподозрена опухоль гипофиза и назначены соответствующие исследования - МРТ, КТ да еще двукратно?
Ответ: оснований для подозрения на наличие у больной аденомы гипофиза не было, поскольку опухоль сопровождается постоянно повышенной секрецией СТГ, колебания его концентрации в указанном диапазоне при опухоли невозможны.

Вопиющее несоответствие лабораторных данных клинике и абсурдность полученных цифр должны были заставить врача заподозрить либо дефект взятия материала, либо дефект в проведении самого анализа. Он обязан был задаться вопросом:
- Каковы были условия взятия крови на анализ?
Ответ: кровь для анализа у пациентки брали в разное время суток (от 9 до 16 часов), как правило, после еды. Она никем не была предупреждена о необходимости сдавать кровь утром, натощак.

Таким образом, мы имеем случай:

• Ошибки в определении показаний
• Ошибки взятия материала
• Ошибки интерпретации результатов, связанной с явным смещением внимания и доверия в сторону лабораторных, а не клинических данных.

Во что это вылилось для пациентки:

В 1,5 года жизни и большую сумму денег, впустую потраченных на абсолютное ненужное обследование и лечение.

Из всех трех ошибок самой драматичной, именно в силу кажущейся на первой взгляд безобидности, оказалась первая – ошибка в определении показаний к исследованию крови на гормоны. С этого началась вся цепь последующих ошибок врачей и мытарств пациентки. Повторимся: у этой пациентки не было никаких оснований для определения концентрации каких бы то ни было гормонов, тем более СТГ.

2. Анализ крови из одной пробирки в двух разных лабораториях:
ФСГ 13.7 4.2
ЛГ 5.6 6.8
ПРЛ 264 543
Е2 141 92
Прог 5.2 17.2
ДЭА-сульф 2677 4953

Совпадение результатов определения ЛГ можно признать приемлемым. Остальные представляются показателями разных пациентов, что, кстати, не исключено, как один из вариантов лабораторной ошибки – перепутывание пробирок или регистрационных записей на любом этапе: до, после и во время проведения анализа.

Анализ крови из одной пробирки в двух разных лабораториях:
ХГ 14 87

Анализ крови из одной пробирки в двух разных лабораториях:
FE 3.3 (норма 6.3 - 17.6) 29.2 (норма: 13.7 - 26.3)
H b 151 (норма 120 - 160) 116 (норма 120 - 160)

Все это примеры ошибки в выполнении анализов. При этом в одном случае речь идет о простейшем из них – определении содержания гемоглобина. Для данного конкретного случая важно, что непосредственно от результатов анализа и только от него зависело дальнейшее лечение гематологического больного. В лабораторию кровь поступила в двух пробирках под разными фамилиями, поскольку у врача возникли сомнения в правильности предыдущих анализов (слепой контроль). Остальное в комментариях не нуждается.

Таким образом во всех приведенных примерах имеет место лабораторная ошибка, или ошибка анализв.

3. Пациентка М., (26 лет) вторичное бесплодие, трубный фактор; никаких признаков эндокринных нарушений; полное отсутствие гирсутизма и других признаков гиперандрогении; больной назначены и проведены следующие исследования (дважды):
- 17 КС (норма до 62) – 34/22
- Тестостерон (норма до 0.9) - 0.6/0.4
- ДЭА-сульф. (норма до 2300) – 3690/4210
В связи с обнаружением повышенного уровня ДЭА-сульфата все анализы выполнены повторно.

Здесь мы видим взаимоисключающие результаты: содержание в моче 17-КС не может быть нормальным при повышенном уровне сывороточного ДЭА-сульф. Отсутствие у больной признаков гиперандрогении с одной стороны, частота завышенных результатов ДЭА-сульфата с другой позволяют предположить, что в этом случае имеет место лабораторная ошибка при определении уровня ДЭА-сульф. Если бы врач не назначил исследования, к которым у больной не было никаких показаний, ему не пришлось бы ломать голову, пытаясь интерпретировать полученные данные, а затем объяснять пациенту, почему он их игнорирует.

В данном случае имеют место две ошибки:

• Ошибка в определении показаний
• Ошибка анализа (скорее всего, связанная с дефектом реактивов, поскольку завышенные показатели ДЭА-сульф. разные лаборатории выдают очень часто).

4. Пациентка М., (35 лет) вторичное бесплодие, мужской фактор. Никаких признаков эндокринных расстройств или нарушений менструального цикла. Больной назначено стандартное для данного учреждения трехкратное исследование гонадотропных и половых гормонов на 5, 14, 23 дни цикла и однократное гормонов щитовидной железы, кортизола и тестостерона.
ФСГ - 9.7/ 4.0/ 13.4
ЛГ - 4.3/ 6.6/ 16.7
ПРЛ - 478/ 273/ 687*
Е2 - 133/ 267/ 203
Прог- 0.3/ 0.4/ 4.5* (14-45)
ТТГ - 3.22
Т3 - 2.15
Т4 - 88
Кортизол - 742 (750)
Тестостерон - 3.1* (2.9)
Заключение: ановуляция, гиперпролактинемия, гиперандрогения.
Назначение: дексаметазон, парлодел

Однако прицельное обследование показало, что у пациентки 35-дневный овуляторный менструальный цикл, все обнаруженные отклонения связаны с «непопаданием» в соответствующие фазы цикла при взятии крови на анализ по стандартной схеме. Бессмысленность самого подхода - трехкратного «по циклу» определения гормонов – даже не приходится комментировать.

В данном примере имеют место:

• Ошибка в определении показаний>
• Ошибка взятия материала
• Ошибка интерпретации результата

5. Пациентка С., (32 года) вторичное бесплодие, нерегулярный менструальный цикл. В момент обращения к врачу задержка на 2 недели; из сосков обеих молочных желез – капельное отделяемое молозива.
ПРЛ – 1934 (норма до 530)
ФСГ - 7.4
ЛГ - 11.2
Заключение: гиперпролактинемия
Назначен парлодел

Пациентка К., (29 лет) вторичное бесплодие, нерегулярный менструальный цикл, в момент обращения к врачу задержка на 2 недели; из сосков обеих молочных желез – капельное отделяемое молозива.
ПРЛ - 1723
ФСГ - 0.72
ЛГ - 0.44
Заключение: гиперпролактинемия
Назначен парлодел

Эти случаи интересны сходством пациентов в клинической картине, повышении уровня пролактина, заключении врача и назначении лечения.

Однако, при внимательном взгляде на результаты определения гормонов (ПРЛ, ФСГ, ЛГ), становится понятно, что в первом случае имеет место противоречие – столь значительное повышение уровня ПРЛ должно было бы привести к подавлению секреции ФСГ и ЛГ. Такое противоречие может быть объяснено либо транзиторным всплеском ПРЛ, либо лабораторным дефектом его определения. Полученные показатели не могут служить объяснением нерегулярности менструального цикла у данной пациентки, также как назначенное лечение нельзя считать ни обоснованным, ни правильным. Врач обязан был повторить исследование. В данном случае была допущена:

• Ошибка анализа
• Ошибка интерпретации

В случае с пациенткой К. на первый взгляд полученные показатели конкордантны, поскольку повышение уровня ПРЛ сочетается с низкими показателями ФСГ и ЛГ, что рассматривается как патогенетический механизм нарушения менструальной функции при гиперпролактинемии. Однако оказалось, что больная в момент взятия у нее крови на анализ была беременна. Именно при беременности точно так же наблюдается повышение уровня ПРЛ и снижение секреции гонадотропинов. В данном случае имела место:

• Ошибка интерпретации,
связанная либо с незнанием этого факта, либо с упущением вероятности еще одного толкования полученных результатов. Назначение парлодела и в этом случае неверно.

7. Следующий пример касается не практической, а научной работы. В процессе выполнения докторской диссертации автор изучал гормональный профиль (ФСГ, ЛГ, эстрадиол) больных раком яичников. Контрольную группу составили женщины, проживавшие в

доме престарелых.

Оказалось, что средний уровень ЛГ в контрольной группе составляет 122 мМед/мл, эстрадиол 127 пг/мл, в то время как в исследуемой – 80 мМед/мл и 26 пг/мл соответственно. Разница достоверна. Был сделан вывод: недостаточное подавление секреции ЛГ при высоком уровне эстрадиола в менопаузе - этиологический фактор развития рака яичников.

Однако, при изучении индивидуальных показателей сразу стало понятно, что средние значения сывороточного ЛГ и эстрадиола оказались завышенными из-за резко повышенного их содержания всего у двух женщин.

ЛГ эстрадиол
- 34 51
- 77 27
- 81 13
- 54 43
- 67 46
- 1176 764
- 1789 1322
- 92 38
- 97 32
- 85 28
- и т.д.

Здесь не обсуждается корректность статистической обработки данных. Хотим обратить внимание на другое: эти показатели принадлежали двум беременным медсестрам, работавшим в доме престарелых. Из-за использования неспецифических реактивов ХГ дал перекрестную иммунологическую реакцию с ЛГ – отсюда неправдоподобно высокие цифры «ЛГ» у беременных медсестер. Эстрадиол не отличается у беременных и небеременных женщин, однако некритическое отношение к полученным цифрам его содержания в крови привело к искажению общей картины.

В данном примере имеет место:

• ошибка анализа
(использование неспецифических реактивов)

• ошибка интерпретации
(статистической обработки и выводов)

В приведенных выше примерах первой и наиболее частой была ошибка в определении показаний к исследованию содержания гормонов, которая является, как правило, следствием:

- неправильной клинической оценки гормонального статуса пациентки
- нечеткой постановки задачи